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卡格列肽（Cagrilintide）为Novo Nordisk诺和诺德开发的胰淀粉样多肽/降钙素受体双激动剂，2期临床试验显示卡格列肽（4.5mg）治疗肥胖症的，26周的减重效果达到10.8%。 结构： 介绍： 卡格列肽（Cagrilintide）是Novo Nordisk诺和诺德在胰淀粉样多肽受体普兰林肽（Pramlintide）的基础上开发的胰淀粉样多肽受体和降钙素受体双激动剂。 胰淀粉样多肽（Amylin）是一种由37个氨基酸组成的多肽，储存在胰岛β细胞中，和胰岛素一同分泌。其对于胰岛α细胞分泌的胰高血糖素具有负向调节作用。Amylin能够有减少胃的排空并产生饱胀感，从而减少食物的摄入。Amylin水溶性差，具有聚集倾向，可聚集形成的具有细胞毒性的淀粉样蛋白，在胰岛素抵抗、β细胞衰竭均发挥作用。由于大鼠胰淀粉样多肽，不发生聚集，不会形成淀粉样蛋白，普兰林肽（Pramlintide）在人胰淀粉样多肽的基础上，引入了大鼠胰淀粉样多肽的对应结构，增加肽链的亲水性，避免肽链发生聚集。 普兰林肽半衰期短，只有20-45分时，需要一天多次给药。尽管临床试验显示试验普兰林肽具有减重作用，但作用相对温和。由于最初在GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的基础上开发司美格鲁肽的目的，只是为了延长作用时间，但带来了作用更强的意外收获，因此采用类似于司美格鲁肽的脂肪酸演化手段，不仅有望能够延长普兰林肽的作用时间，也有望增强普兰林肽的作用效果。 普兰林肽通过增加肽链的水溶性，防止肽链出现聚集。在普兰林肽的基础上进行脂肪酸演化，又会重新增加了肽链的脂溶性，增加肽链聚集风险。此外，普兰林肽肽链第14位的天门冬酰胺残基在pH中性的条件下，易发生脱氨反应，因此需要对普兰林肽的肽链结构进行进一步优化。 胰淀粉样多肽属于降钙素基因相关肽家族，与降钙素存在同源性，对鲑鱼降钙素的研究也显示，其作用于降钙素受体的同时也激动了胰淀粉样多肽受体。受到鲑鱼降钙素肽链第8位和第18位残基之间形成盐桥结构，有助于稳定肽链结构的启发。通过第14位的天门冬酰胺残基替换成谷氨酸（E）残基，并将第17位缬氨酸（V）替换成精氨酸（R），防止天门冬酰胺残基发生消氨反应的同时，使谷氨酸与精氨酸之间形成盐桥结构，稳定了肽链结构，有助于阻止肽链聚集。此外，将C端（第37位）换成了与鲑鱼降钙素C端相同的脯氨酸（P），一方面有助于防止肽链聚集，另一方面也有助于增强与降钙素受体的结合能力。由于降钙素也能够产生饱胀感，因此协同激动胰淀粉样多肽受体和降钙素受体可以发挥协同作用 在脂肪酸链衍化位置的选择上，研究显示，选择肽链的N端对药效的影响最小，因此卡格列肽选择在 N端引入和司美格鲁肽相似的，通过γ-谷氨酸（γGlu）连接子接入脂肪酸链结构，来延长药物的作用时间。 2021年发表的Ⅱ期临床试验显示，卡格列肽（4.5mg）按周给药治疗26周的减重效果（10.8%）优于利拉鲁肽（3mg 9.0%）。尽管卡格列肽的减重效果仅略优于利拉鲁肽，但考虑到卡格列肽的作用机制不同于GLP-1受体激动剂类药物，与GLP-1受体激动剂类药物联用可以发挥出更好的协同作用。 2024年12月20日，诺和诺德Novo Nordisk发布皮下注射CagriSema（卡格列肽Cagrilintide 2.4mg和司美格鲁肽Semaglutide 2.4 mg固定剂量组合）用于无糖尿病成人肥胖或合并一种或多种合并症超重患者3期临床试验REDEFINE 1的研究结果。REDEFINE 1共入组3,417名受试者。至第68周，CagriSema组体重降低22.7%，卡格列肽2.4mg组体重降低11.8%，司美格鲁肽2.4mg组体重降低16.1%，安慰剂降低2.3%。CagriSema组40.4%的受试者体重降低≥25%，卡格列肽2.4mg组为6.0%，司美格鲁肽2.4mg组为16.2%，安慰剂组为 0.9%。CagriSema组57.3%的受试者受试者达到最高剂量，卡格列肽2.4mg组为82.5%，司美格鲁肽2.4mg组为70.2%。与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物相似，CagriSema组最常见的不良事件为胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度，并随着时间的推移而减少（诺和诺德., 2024）。 2025年3月10日，诺和诺德Novo Nordisk公布CagriSema(卡格列肽司美格鲁肽)用于2 型糖尿病合并肥胖或超重3期临床试验REDEFINE 2的主要研究结果。REDEFINE 2共纳入1,200 名合并肥胖或超重的 2 型糖尿病患者。至第68周，61.9%的受试者接受了CagriSema治疗的最高剂量。所有坚持治疗患者，CagriSema组和安慰剂组体重分别降低15.7%和3.1%。体重降低≥5%的比例分别为89.7%和30.3%。所有用药患者CagriSema组和安慰剂组体重分别降低13.7%和 3.4%。在安全性方面，与GLP-1 受体激动剂相类似，CagriSema最常见的不良事件是胃肠道不良事件，绝大多数为轻至中度，随着时间的推移而减少（Novo Nordisk., 2025）。 免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！ 关注“药研苑”公众号，查看前景解析。 我们提供如下咨询服务：药品信息发布、药品立项、市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品彩页及主图设计、药品推广PPT制作。您可以关注公众号“药研苑”后，在主页面发送消息，咨询相关服务。 胰淀粉样多肽受体激动剂 2847 胰淀粉样多肽受体激动剂 1290 横切线®为注册商标 Copyright 2020 横切线®药研苑 备案号：粤ICP备18041379号-3